Ο Άγιος Νικόδημος γεννήθηκε στη Νάξο το 1749 από ευσεβείς γονείς. Κατά το βάπτισμα ονομάσθηκε Νικόλαος. Πρώτος του δάσκαλος ήταν ο ιερέας του χωριού. Ο μικρός Νικόλαος καθημερινά παρακολουθούσε τις ακολουθίες, μάθαινε τους ιερούς ύμνους και εντασσόταν στη λειτουργική ζωή της Εκκλησίας. Απέφευγε τα παιχνίδια και αφοσιωνόταν στη μελέτη. Ο Θεός τον είχε προικίσει με μοναδική αφομοιωτική ικανότητα, εξαιρετική μνήμη ώστε να απομνημονεύει αμέσως αυτό που άκουγε, διάβαζε ή του δίδασκαν.
Οι γονείς, ο δάσκαλος και ο τότε Επίσκοπος της Νάξου Άνθιμος διέκριναν την μοναδικά προικισμένη φύση του και φρόντισαν στα 16 του χρόνια να τον βοηθήσουν να συνεχίσει με ευρύτερες σπουδές στην Ευαγγελική Σχολή της Σμύρνης, πνευματικό ίδρυμα πανεπιστημιακού επιπέδου με τα σημερινά δεδομένα, με ξακουστούς διδασκάλους. Σπούδασε Ιατρική, Φυσική, Αστρονομία, Φιλοσοφία, Ψυχολογία, με τα τότε δεδομένα βέβαια, προ πάντων όμως τη Θεολογία, για την οποία αισθανόταν ιδιαίτερη έλξη. Έγινε βαθύς γνώστης της ελληνικής γλώσσας σε όλες τις μορφές της που τον βοήθησε να κάνει προσιτούς τους θησαυρούς της εκκλησιαστικής παραδόσεως.
Μετά 4 χρόνια σπουδών επέστρεψε στην πατρίδα του Νάξο κοντά στους γονείς και τον προστάτη του Μητροπολίτη. Συνάντησε τρεις αγιορείτες μοναχούς, τον Γρηγόριο, τον Νήφωνα και τον Αρσένιο που εξ αιτίας του Κολυβαδικού ζητήματος αναγκάστηκαν να φύγουν και κατέφυγαν στη Νάξο. Ήταν τα όργανα της πρόνοιας του Θεού για τον Νικόλαο, που είκοσι πέντε χρονών αναζητούσε να βρει τον προορισμό της ζωής του. Μετά τις συζητήσεις που είχε μαζί τους, τον παρωθούν και αποφασίζει να μεταβεί στην Ύδρα, όπου συναντά τον Επίσκοπο Κορίνθου Μακάριο Νοταρά και τον γέροντα Σίλβεστρο ο οποίος του άναψε τον πόθο για την μοναχική ζωή. Όταν επέστρεψε στη Νάξο ανακοίνωσε την απόφασή του στη γερόντισσα μητέρα του και τον Επίσκοπο, ο οποίος προσπάθησε να τον κρατήσει κοντά του χωρίς όμως αποτέλεσμα και τελικά τον προέπεμψε με τις ευχές του στον τόπο που πόθησε η ψυχή του. Η μητέρα του αποσύρθηκε και αυτή σε μοναστήρι της Νάξου, όπου τελείωσε τη ζωή της ως μοναχή Αγαθή.
Από τώρα αρχίζει νέα περίοδος στη ζωή του, αυτή που θα τον αναδείξει τόσον άγιο για την Ορθόδοξη Εκκλησία, όσο και σπουδαία μορφή για το Γένος, δάσκαλο πρώτου διαμετρήματος και μοναδικής ακτινοβολίας. Το πλοίο που τον μετέφερε από τη Νάξο τον αποβίβασε στην Ιερά Μονή Διονυσίου με συστατική επιστολή του γέροντα Σίλβεστρου, στην οποία έγινε μοναχός με το όνομα Νικόδημος. Τοποθετήθηκε Γραμματέας της Μονής και Αναγνώστης κατά τις ιερές ακολουθίες. Δύο περίπου χρόνια παρέμεινε στη Μονή Διονυσίου αγωνιζόμενος για να τελειώνεται καθημερινά, μέχρι τη στιγμή που έφθασε στο Όρος ο πνευματικός του πατέρας Μακάριος Κορίνθου και του ανέθεσε να διορθώσει και επιμεληθεί το χειρόγραφο της Φιλοκαλίας. Οι Διονυσιάτες αδελφοί τού επέτρεψαν την έξοδο από τη Μονή και την εγκαταβίωση μαζί με τον πνευματικό του οδηγό σε ένα κελλί των Καρυών.
Ταμείο γνώσεων άπειρων ο Νικόδημος ήταν ο πιο κατάλληλος για να αναλάβει το έργο αυτό, όπως και για τη συμπλήρωση, διόρθωση και θεώρηση των χειρόγραφων έργων «Ευεργετινός» και «Περί της συνεχούς Θείας Μεταλήψεως». Μόλις τελείωσε ξαναγύρισε στην Μονή Διονυσίου.
Η απασχόλησή του με τη νοερά προσευχή, του δημιούργησε τον πόθο να μεταβεί στην Μολδαβία για να συναντήσει τον άγιο Παΐσιο Βελιτσκόφσκυ για να ακούσει τη διδασκαλία του σχετικά με τη άσκηση της φυλακής του νου και της απερίσπαστης προσευχής στην καρδιά. Μια καταιγίδα τον εμπόδισε να πραγματοποιήσει το σκοπό του και αποσύρθηκε στην αρχή σ’ ένα κελλί στις Καρυές και μετά στην έρημο της Καψάλας στο κελλί του Αγίου Αθανασίου για να ζήσει εκεί μόνος του ασκητικό βίο και να επιτύχει ανενόχλητος και απερίσπαστος τις αναβάσεις του προς το Θεό.
Στην Καψάλα υποτάχθηκε στον άγιο γέροντα Αρσένιο τον Πελοποννήσιο, που τον είχε γνωρίσει για πρώτη φορά στη Νάξο και είχε ιδιαίτερα εκτιμήσει την αγιότητα και την ηρεμία του. Η αγιότητα, που είχε αρχίσει να χαρακτηρίζει την πολιτεία μαζί με την πανθομολογούμενη σοφία, αποτέλεσαν πόλους έλξης για τους ασκούμενους στο Όρος μοναχούς, αλλά και τους επισκέπτες προσκυνητές, που άρχισαν να συρρέουν προς το Νικόδημο. Ήταν τότε τριάντα χρονών. Αυτό ιδιαίτερα τον ενοχλούσε καθώς τον αποσπούσε από την άσκηση.
Στην αρχή μαζί με το γέροντα Αρσένιο ταξίδεψαν και διέμειναν στην ερημόνησο Σκυροπούλα, απέναντι από τη Σκύρο, για να ασκηθούν αυστηρότερα. Οι δυσκολίες της επιβίωσης έκαναν τον γέροντα πολύ σύντομα να επιστρέψει στο Άγιον Όρος, ενώ ο Νικόδημος παρέμεινε μόνος αφιερωμένος στην περισυλλογή και την προσευχή. Εδώ γράφει μετά από αίτημα του εξαδέλφου του Ιεροθέου Επισκόπου Ευρίπου το «Συμβουλευτικόν Εγχειρίδιον, περί φυλακής των πέντε αισθήσεων και λογισμών και περί της ενεργείας του νου». Το έργο αυτό έγραψε όλο άπο μνήμης, χωρίς να διαθέτει κανένα βοήθημα ή βιβλίο, στο σύγγραμμά του δε αυτό υπάρχουν πολλές παραπομπές και υποσημειώσεις. Ασκητικούς αγώνες πραγματοποίησε πολλούς καθώς έμεινε και ζούσε στη Σκυροπούλα, και μετά επέστρεψε στο Άγιον Όρος και τότε δέχθηκε το μεγάλο σχήμα και παρέμεινε μόνος στο κελλί του Αγίου Θεωνά στην Καψάλα. Εκεί τον επισκέφθηκε πάλιν ο δάσκαλος και φίλος του Επίσκοπος Μακάριος για να τον παρακαλέσει να μεταφράσει τα Άπαντατου αγίου Συμεών του Νέου Θεολόγου, έργο που με μεγάλη προθυμία ανέλαβε και το ολοκλήρωσε. Ακολούθησαν τα έργα του: «Εξομολογητάριον» για να βοηθήσει τόσον αυτούς που εξομολογούν, όσο και αυτούς που εξομολογούνται, το «Θεοτοκάριον», βιβλίο με κανόνες προς τιμήν της Θεοτόκου, ο «Αόρατος Πόλεμος» και τα «Πνευματικά Γυμνάσματα». Κατόρθωσε να συγκεντρώσει χειρόγραφα όλων των έργων του Αγίου Γρηγορίου του Παλαμά, να συγγράψει προοίμιο και σημειώσεις σε όλα και τα απέστειλε στο τυπογραφείο των Μαρκιδών Πουλίου στη Βιέννη για να τα τυπώσουν. Δυστυχώς το χειρόγραφο έγινε άφαντο, γιατί στο τυπογραφείο αυτό εκτυπώνονταν και οι επαναστατικές προκηρύξεις του Ρήγα Βελεστινλή και η Αυστριακή Αστυνομία το κατέστρεψε ολόκληρο, η απώλεια δε του έργου συγκλόνισε τον Νικόδημο. Σειρά είχε το «Πηδάλιον» όπως ονόμασε τη συλλογή των θείων και ιερών Κανόνων, με την ερμηνεία τους, έργο μοναδικό και ανεπανάληπτο μέχρι σήμερα στην πρακτική της Εκκλησίας. Αφού εγκρίθηκε από το Οικουμενικό Πατριαρχείο, το έστειλαν στη Βιέννη για να εκτυπωθεί και κυκλοφορηθεί. Δυστυχώς ψευδάδελφος επέτρεψε στον εαυτό του να αλλοιώσει σε ορισμένα σημεία τις απόψεις του Νικοδήμου, που πολύ ενοχλήθηκε και πικράθηκε. Στην Καλύβη του αγίου Βασιλείου με τη συντροφιά των αδελφών του Κολλυβάδων, συνέγραψε τα περισσότερα αλλά και σπουδαιότερα από τα έργα του, όπως την «Χρηστοήθειαν», τον «Κήπον των Χαρίτων», το «Εκλόγιον» και το «Νέον Μαρτυρολόγιον». Σ’ αυτό το τελευταίο συγκέντρωσε τις πιο γνωστές βιογραφίες νεομαρτύρων, δηλαδή Χριστιανών που μαρτύρησαν κατά την περίοδο της Τουρκοκρατίας. Στη συγκέντρωση και έκδοση οδηγήθηκε και από την ένταση και έκταση των εξισλαμισμών.
Ενώ έγραφε και δίδασκε συνεχώς αυτούς που τον συναντούσαν, πολύ μικρή φροντίδα, ίσως καμία, δεν κατέβαλλε για να τρώει και να ντύνεται. Συντηρούσε το σώμα του με ελάχιστη τροφή και ήταν μόνιμα ρακένδυτος. Ενώ όμως πλουτίζει πνευματικά και ηθικά τους άλλους, ο ίδιος μένει σε έσχατη υλική πτωχεία και ταπείνωση. Εξ αιτίας του έργου του «Περί συνεχούς θείαςΜεταλήψεως» οι αντίπαλοι των Κολλυβάδων τον κατηγορούν ως αιρετικό. Είκοσι δύο χρόνια ταλαιπωρήθηκε ο Άγιος έως ότου η Ιερά Κοινότητα τον κηρύξει «ορθοδοξώτατον και των δογμάτων της του Χριστού Εκκλησίας τρόφιμον», χρόνια γεμάτα από θλίψεις, καταφρόνηση και διωγμούς, που δεν στάθηκαν όμως αρκετά, ώστε να κάμψουν το φρόνημά του. Από το συγγραφικό του έργο φαίνεται ότι δεν τον απασχολεί μόνον η σωτηρία της ψυχής του, αλλά έχει διαρκώς το νουν του και στη σκλαβωμένη πατρίδα και τους Χριστιανούς αδελφούς του. Τον καίει ο πόθος για την ελευθερία των υπόδουλων αδελφών του, ανησυχεί για τη διαφύλαξη των οσίων και των ιερών της φυλής.
Οι σκληροί αγώνες του, η διαρκής νηστεία στη ζωή του, η συνεχής καταπόνησή του με τη μελέτη και τη συγγραφή λύγισαν πρόωρα τον όσιο και κλόνισαν σοβαρά την υγεία του. Συναισθάνθηκε την αδυναμία του, την ανάγκη να τον φροντίζουν και γι’ αυτό εγκαταστάθηκε στις Καρυές, στο κελλί των Σκουρταίων. Δύο ολοκληρα χρόνια εργάσθηκε για να διορθώσει τον «Συναξαριστή» των δώδεκα μηνών του έτους. Ταυτοχρόνως έχει την ψυχική δύναμη και την πνευματική διαύγεια να συγγράψει το ογκώδες «Εορτοδρόμιο» και τη «Νέα Κλίμακα».
Επί τρεις μήνες η κατάστασή του χειροτέρευε συνεχώς, οι δυνάμεις του τον εγκατέλειπαν, άρχισε να μην ακούει, να μην μπορεί να περπατά και να μιλά άνετα. Ο ίδιος με χαρά έβλεπε να πλησιάζει το τέλος του. Τέλεσαν ευχέλαιο, εξομολογήθηκε, κοινώνησε, όπως καθημερινά σχεδόν τις τελευταίες ημέρες και προσπαθούσε με δυσκολία να επαναλαμβάνει την ευχή «Κύριε Ιησού Χριστέ, Υιέ Θεού ελέησόν με». Με οσιακό τρόπο, αφού ευχήθηκε και προσευχήθηκε για τους αδελφούς που τον φρόντιζαν, προσκύνησε τα λείψανα των αγίων που βρίσκονταν στο κελλί, κοινώνησε για τελευταία φορά και κοιμήθηκε το πρωΐ της 14ης Ιουλίου 1809. Ολόκληρο το Άγιον Όρος πένθησε και θρήνησε, γιατί αισθάνθηκε ορφανεμένο. Ένας απλός τάφος έξω από το κελλί των αγαπημένων του αδελφών Σκουρταίων δέχθηκε το ταλαιπωρημένο σώμα του, μετά από εξήντα χρόνων επίγεια παρουσία.